孟延海1、海韵2、王云水3、杨克明3、常硕1、黄海波1、范雎1、张彦博1

1.北京协和医科大学中国医学科学院阜外医院心血管疾病国家重点实验室成人术后康复中心2区(北京100037)

2.首都医科大学北京妇产医院病理科(北京100026)

3.中国医学科学院阜外医院心血管疾病国家重点实验室心内科，北京协和医科大学(北京100037)

关键词:法洛四联症；肺动脉瓣置换；二次加工

引用本文:孟延海、海云、王、、常硕、、、。法洛四联症术后继发肺动脉瓣置换术长期临床结果的系统评价和荟萃分析。中国胸心外科临床杂志，2019，26 (12): 1239-1246。DOI: 10.7507/1007-484848.29029

摘要

目的

评价法洛四联症术后肺动脉瓣置换术(PVR)的临床效果。

法

计算机检索公共医学杂志、EMbase、Cochrane图书馆、中国知网、中国医学杂志光盘和维普被纳入研究，以评估飞行时间修复后PVR的临床疗效。文献检索时间从数据库建立到2018年10月。评估包含文档的质量并提取数据。Stata 12.0用于符合质量标准的研究的异质性荟萃和荟萃分析。亚组分析用于处理研究之间的异质性。

结果

共有4831篇相关文献，根据纳入标准最终纳入26篇文献，包括3613例患者。飞行时间手术后，PVR 30天死亡率为2.2% (95%可信区间1.5% ~ 3.1%)，随访期间死亡率为3.4% (95%可信区间2.4% ~ 4.9%)，PVR 30天死亡率为6.8% (95%可信区间5.1% ~ 9.2%)，30天干预率为11.4% (95%可信区间8.0% ~ 16.4%)。亚组分析显示，患者的年龄可能是随访期间死亡率异质性的来源，包括在成人患者的研究中没有明显的异质性(P=0.63，I2=0%)，并且发病率低于包括青少年患者在内的患者。瓣膜类型可能是联合手术后PVR发病率异质性的来源。仅涉及生物瓣和同种异体瓣的研究没有明显的异质性(P=0.24，I2=25%)，联合手术后PVR的发生率低于包括机械瓣的患者。飞行时间手术后PVR后NYHA再次改善具有统计学意义(P & lt心电图QRS变化无显著性差异(P > 0.05)；与术前相比，术后磁共振成像结果包括右心室舒张末期容积减少、右心室射血分数增加、右心室/左心室比值降低、肺动脉瓣返流减少，差异有统计学意义(P & lt0.05).漏斗图监测、Begg检验和Egger检验都表明在纳入的文献中没有明显的发表偏倚。结论根据分析结果，飞行时间手术后的PVR是一种相对成熟的手术，临床效果显著，早期和长期死亡率低。接受PVR手术的青少年患者的长期死亡率高于成年患者。从中长期来看，PVR再次介入和再次干预仍然是影响手术效果的主要问题。手术适应症和瓣膜的选择需要进一步讨论。

法洛四联症是最常见的紫绀型先天性心脏病。自1955年以来，梅奥诊所成功地进行了第一次飞行时间修复，并开始成功地进行许多手术，这大大提高了接受飞行时间修复的患者的存活率[1]。随着随访时间的延长，严重的肺动脉瓣反流在飞行时间修复后的患者中非常常见。患者患有运动耐量降低、右心室增大和功能降低、心律失常等。，这影响到病人的生活质量和存活率[2]。目前，国际社会认为肺动脉瓣置换术(PVR)对这类患者来说是一种可行的方法，并有许多文献报道，但长期效果仍有所不同[3]。近年来，我国太妃糖根治术后的PR患者数量也逐渐增加。因此，我们根据国内外关于PVR长期存活率的报告，评估了飞行时间修复手术的疗效和安全性。

1数据和方法

1.1纳入和排除标准

纳入标准:(1)再次报告PVR因飞行时间手术后PR的临床研究；(2)文献报道的病例数≥20例；(3)临床资料分析包括术前、术后和随访资料；(4)主要结果指标至少包括术后早期死亡(30 d死亡)或长期死亡(≥5年死亡)或术后PVR的发生率。次要指标包括术前和术后磁共振成像结果、术后心脏相关性(NYHA)等。

排除标准:(1)临床数据不完整，原始数据不足，获得的文献无效。(二)重复发表或者只有摘要没有全文的文件。

1.2文献检索

文献检索数据库包括PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据光盘数据库(CBM光盘)和VIP数据库。此外，使用搜索引擎和手动搜索。检索时间从数据库建立到2018年10月。英文搜索词包括:法洛四联症、法洛四联症、法洛氏四联症、法洛氏四联症、肺动脉瓣关闭不全、肺动脉瓣关闭不全、肺动脉瓣关闭不全、肺动脉瓣关闭不全、肺动脉瓣关闭不全、肺动脉瓣关闭不全、置换、再植、外科再植、再植。中文检索词包括:法洛四联症根治术或法洛四联症修补术、肺动脉瓣置换术或肺动脉瓣置换术、肺动脉瓣反流或肺动脉瓣关闭不全，以及临床研究。

1.3文献选择和质量评估

研究选择过程包括:(1)通过数据库搜索和识别记录标题；(2)删除重复；(3)筛选和选择摘要；(4)通过全文评估符合纳入和排除标准的文章；(5)最终纳入研究。步骤(1)至(3)由一名审查者完成，步骤(4)至(5)由两名独立审查者执行。如果有不同意见，由第三位评审员做出最终判断。

两名独立的评论家提取了选定的研究数据。当提取的数据不一致时，第三方审核者将检查数据并做出最终决定。对于每项研究，我们提取了研究背景和特征(作者、国家、医院、出版时间、研究类型、病例数等)。)的细节。再介入被定义为再手术(包括再PVR和再经皮PVR)。研究的结果指标包括主要指标:住院死亡率、随访死亡率、PVR；再次；次要指标:术后心功能分级(NYHA)、术前、术后磁共振结果、[右心室舒张末期内径(RVEDV)、右心室射血分数(RVEF)]、心率、右心室/左心室比值(RV/LV)、心电图QRS时间等。

每项研究的偏倚风险评估:设计(前瞻性或回顾性)、随机化(是或否)、多中心研究(是或否)、参与者特征(选择偏倚)、人员特征(实施偏倚)、结果分析(测量偏倚)、不完整的结果数据(缺失访问偏倚)，共7分。分数越高，质量越好，最好是4分以上。

1.4统计分析

比值比(OR)用作计数数据的组合统计量，所有统计量用95%置信区间(CI)表示；测量数据通过计算标准化平均差值(SMD)及其95%置信区间来表示。P<。差异有统计学意义，为0.05。使用Stata 11进行荟萃分析。在合并指标前，采用χ2检验和Cochrane-Q检验进行异质性检验。根据χ2检验结果，如果同质性假设被拒绝，则纳入研究具有异质性，应选择随机效应模型进行荟萃分析。相反，这表明纳入的研究是同质的，应选择固定效应模型进行荟萃分析。I2评估异质性:I2 & lt25%非均质性较差，25%≤I2≤50%为中等非均质性，I2 > 0；50%是高度异质的。漏斗图用于估计是否存在发表偏倚，漏斗图是不完整的或不对称的，表明发表偏倚可能存在。采用Begg检验和Egger检验进行定量分析。测试水平α=0.05。

结果

2.1文献检索结果

总共发现了4，831份文件。389份文件最初是通过阅读正文和摘要筛选出来的，不包括病例报告、动物实验和与研究目的无关的文件。阅读摘要后，312篇文章被排除，其余77篇文章被进一步阅读，排除28篇没有准确预后结果的文章，17篇没有充分信息的文章，3篇文章被总结，3篇文章被研究具有相同特征。最后，根据纳入和排除标准[4-29]选择了26篇文章。所有文件都是英文的。文档包含和排除的过程如图1所示。

2.2文学的基本特征和质量评价

共纳入26项[4-29]研究，纳入3，613例病例。纳入文献的背景信息和基线数据见表1。所有这些都是回顾性研究。一项研究是一项多中心研究，[11]，一项研究排除了成年患者[19]，八项研究排除了未成年患者[9，11-13，18，24，28-29]，17项研究包括所有年龄的患者[4-8，10，14-17，20-23，25-27]。其中，23项研究[4-19，21-25，28-29]报告了30天的患者死亡率。26项研究报告了随访期(长期)[4-29的死亡率，23项研究在随访期[4-17、19-26、28-29再次报告了PVR，24项研究在随访期[4-7、9-17、19-29再次报告了干预措施。三项研究[7，13，17]完整地报告了患者术后心脏功能的分类(NYHA)，包括6项[10，11，14，17，18，20]，5项[10，11，17，18，20]，3项[5，6，8]和5项[10，11，17，18，20]研究报告了两组患者手术前后磁共振成像中的室上性心动过速、室上性心动过速、室上性心动过速/室上性心动过速和室上性心动过速的变化。八项研究[7，10-11，13，14，17，28]报道了手术前后QRS时间的变化。PVR的适应症是症状严重的PR或运动耐量降低或进展性右心室扩张的影像学结果。评价文件的质量风险偏差见表1。

2.3数据分析

2.3.1异质性分析和荟萃分析

2.3.1.1术后30天死亡率和随访期死亡率

30天死亡率:23项研究[4-19，21-25，28-29]包括总共2，622名患者，其中31名患者在手术后30天死亡。异质性荟萃分析结果显示，26项研究之间无明显异质性(P=0.65，I2=0%)，采用固定效应模型进行荟萃分析。分析结果如表2所示:2:30 d时死亡率为2.2% (95%可信区间1.5% ~ 3.1%)。

随访期间的死亡率:26项研究[4-29]包括3，613名患者，其中95例均因随访期间死亡。异质性荟萃分析结果显示，26项研究存在异质性(P=0.00，I2=59%)，荟萃分析采用随机效应模型。分析结果见图2和表2:综合随访死亡率为3.4% (95%可信区间2.4% ~ 4.9%)。亚组分析显示患者的年龄可能是异质性的来源，包括成年患者的研究没有明显的异质性(P=0.63，I2=0%)，发病率低于包括所有年龄范围的患者。

[2.3.1.2手术后PVR发病率和再干预率/br/]

术后PVR复发率:[4-17，19-26，28-29]的23项研究共包括3，154例患者，其中173例术后复发。异质性荟萃分析结果显示，26项研究存在异质性(P=0.0，I2=69%)，荟萃分析采用随机效应模型。分析结果如表2所示:PVR率为6.8% (95%可信区间5.1% ~ 9.2%)。亚组分析表明，瓣膜类型可能是异质性的来源。除机械瓣膜外，本研究无明显异质性(P=0.24，I2=25%)，PVR率再次低于包括机械瓣膜的患者。

再干预率:24项研究[4-7，9-17，19-29]包括总共3，413名患者，其中313名在随访期间接受了再干预。异质性荟萃分析结果显示，23项研究存在异质性(P=0.0，I2=84%)，荟萃分析采用随机效应模型。分析结果如表2所示:联合再干预率为11.4% (95% ci为8.0% ~ 16.4%)。

2.3.1.3地区手术前后心电图NYHA和QRS的比较

[7，13，17]的三项研究纳入了290名患者，比较了手术前后的NYHA分类。异质性荟萃分析结果显示，三项研究存在异质性(P=0.00，I2=62%)，采用随机效应模型进行荟萃分析。分析结果如表3所示:与术前相比，PVR后心功能恢复更明显，心功能分级(NYHA)明显更高(P & lt(最小均方误差= 1.16，95%置信区间4.40 ~ 2.20，P=0.00)。

八项研究[7，10-11，13-14，17，28]包括763名患者，比较了手术前后QRS变化。异质性检验结果显示，8项研究存在异质性(P=0.00，I2=81.00%)，采用随机效应模型进行荟萃分析。分析结果如表3所示:PVR后的QRS波长比以前更窄，但差异不具有统计学意义(表面粗糙度= 0.24，95%置信区间0.49 ~ 0.01，P=0.06)。

2.3.1.4手术前后磁共振成像结果的比较

本研究中包括的病例数和异质性测试结果见表3，比较了右心室流出道容积、右心室流出道容积、右心室/左心室容积、右心室流出道容积等的磁共振成像结果。术后右心室流出道容积、右心室/左心室及肺动脉压明显低于术前(P & lt0.05)，异质性检验结果显示RV/LV比较研究间无明显异质性(P=0.16)，采用固定效应模型进行荟萃分析。其余的研究是异质的，荟萃分析是通过随机效应进行的。分析结果如表3所示:术后室上性心动过速、室上性心动过速/室上性心动过速和室上性心动过速的程度明显低于术前，差异有统计学意义(均P & lt0.01).手术前后的平均心率无显著性差异(P=0.42)。

2.3.2出版物偏差分析

漏斗图用于估计每次比较的发表偏倚，贝格检验和艾格检验用于定量分析。术后住院死亡率、随访死亡率、PVR复发率和其他发表偏倚不显著(图3)。术后随访期间再干预的漏斗图是非对称的，表明可能存在发表偏倚。

3讨论

本文共纳入26篇关于飞行时间手术后PVR临床疗效的文章。结果显示，PVR飞行时间手术后30天死亡率为2.2% (95%可信区间1.5% ~ 3.1%)，随访期间死亡率为3.4% (95%可信区间2.4% ~ 4.9%)，PVR率为6.8% (95%可信区间5.1% ~ 9.2%)，干预率为11.4% (95%可信区间8.0% ~ 16.4%)。NYHA分级在飞行时间手术后的PVR后有显著改善。与术前相比，PVR后室上性心动过速下降，室上性心动过速增加，室上性心动过速/室下性心动过速比值下降，室上性心动过速明显下降。目前，飞行时间手术后PVR的临床效果显著，早期和随访死亡率较低。从中长期来看，PVR再次介入和再次干预仍然是影响手术效果的主要问题。

目前的研究已经证实，飞行时间根治术后患者的预期寿命比大多数人都要短。晚期死亡最常见的原因是猝死和心力衰竭[9，30]。尽管手术死亡率稳步下降，导致长期生存率的提高，但再次手术、心律失常或晚期死亡的风险并未相应降低。[18]。如果不进行干预，心梗将导致右心室扩张，并可能导致其他并发症，如双心室功能障碍、快速性心律失常、运动耐量降低、心力衰竭和死亡。

公关病人可能多年没有症状。当症状开始出现时，它们不一定与PR或RV功能障碍的程度一致。目前还不确定患者的症状是否与公共关系或公共关系对右心室的影响有关。心脏超声通常不能准确评估异常右心室容积。为了评估是否需要干预和风险分层，心脏磁共振成像已经成为一个必要的手段[28]。心脏磁共振成像可以定量测量右心室容积、收缩功能、局部异常、纤维化程度和疤痕。在这种分析中，随着研究时间的推进，各种研究中的磁共振测量逐渐成为这类患者不可回避的检查。结果表明，PVR手术后患者的右心功能和大小均有明显改善，证实了其临床效果。

大约50%的TOF根治术后存活的患者需要在30年内再次手术。PVR是最常见的再次手术。尽管许多研究显示了PVR的益处，但对于飞行时间飞行后患者的PVR标准仍在发展。美国、加拿大和欧洲心脏协会都公布了PVR成年患者指南[31-33]，不同的研究人员甚至给出了更详细的标准。对于有严重PR和明显右心衰竭症状的患者，指南认可PVR。对于无症状患者，PVR的益处不太确定。

PVR可以改善症状和功能状态，但对最严重的患者来说，它可能益处最少，风险最高。在没有瓣膜植入的情况下等待太长时间会增加这些风险，因此在出现明显症状和严重右心室扩张和功能障碍之前考虑PVR是非常重要的。指南建议当病人的右心室容量预计正常时，PVR。尽管右心室容积在PVR后有所下降，但右心室容积并不总是正常化，同时右心室功能也可能没有得到改善。几项基于心脏磁共振成像的研究[34]发现，如果右心室舒张末期容积< 150 ~ 170毫升/平方米，或者右心室收缩末期容积< 82 ~ 90毫升/平方米，右心室容积在PVR后可以恢复正常。

PVR可以使用不同的阀门。首选生物瓣膜或同种异体瓣膜。不同阀门的性能数据不一，缺乏长期数据。生物瓣膜是临床实践中最常用的。研究发现，老年人可以保护PVR患者免于重复的肺动脉瓣介入，而在随访期间，小于18岁的患者再次介入的风险较高。这可能是因为心脏生长迅速，瓣膜不生长，或者可能是年轻患者肺瓣膜退化的风险更高。在不同的研究中，10年内再次避开PVR的概率为52% ~ 84.7%[35-36]。由于血栓形成和长期抗凝的发生率，机械瓣膜已经影响了它们的应用。此外，经导管PVR已成为复杂飞行时间患者的重要工具，包括PVR手术后生物瓣膜失败的患者[37]。在这项研究中，在瓣膜失效后，一部分患者通过导管PVR。

对于在儿童期[38岁进行飞行时间修复后血流动力学明显的成人PR患者来说，PVR时间仍然是一个巨大的挑战。目前，缺乏几十年长期随访的前瞻性研究。必须做出谨慎的临床决定。考虑到无PVR的不良事件的绝对风险相对较小，我们必须采取长期观点来改善长期临床预后。为了让患者做出正确的决定，有必要认真讨论他们的不确定性，包括潜在的长期风险，如再次PVR期间未知的高风险，以及感染性心内膜炎风险的增加。因此，需要更多的多中心长期随访研究来帮助我们做出更准确的临床决策。

这项研究也有一定的局限性:(1)研究中包括的26篇文章大部分是回顾性队列研究。此外，一些研究样本量较小，这可能会影响结果的可靠性。(2)异质性:各种研究之间存在一定的异质性。例如，具体的选择标准和术后指标的确定方法并不完全一致，这可能导致异质性。(3)发表偏倚:尽管进行了大量广泛的搜索，但不能排除潜在的发表偏倚。

总之，我们的结果表明，飞行时间手术后PVR是一个相对成熟的手术，临床效果显著，早期和随访死亡率低。接受PVR手术的青少年患者的长期死亡率高于成人患者，这值得关注。从中长期来看，PVR再次介入和再次干预仍然是影响手术效果的主要问题。在未来，需要一项多中心前瞻性研究来确定手术的最佳时间。

利益冲突:无。